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摘 要：DNA甲基化是最为常见的一种表观遗传学修饰，异常的甲基化影响基因的转录和表达。已有研究表明DNA甲基化可能在精神疾病的发生发展中发挥着很大的作用。本文通过综述迟发性运动障碍的研究进展及DNA甲基化的可能发挥的作用，为预测TD的发生发展及临床治疗和预防提供理论依据。 关键词：DNA甲基化；精神分裂症；迟发性运动障碍 REASEARCH PROGRESS IN THE RELATIONSHIP BETWEEN TARDIVE DYSKINESIA AND DNA METHYLATION Abstract: DNA methylation is the most common epigenetic modification. Abnormal methylation affects the transcription and expression of genes. Studies have shown that DNA methylation may play a significant role in the development of mental illness. This article provides a theoretical basis for predicting the occurrence of TD and clinical treatment and prevention by reviewing the research progress of tardive dyskinesia and the possible role of DNA methylation. Key words: DNA methylation; schizophrenia; tardive dyskinesia 1 迟发性运动障碍简介 精神分裂症(schizopherina，SCZ)是一种病因未明的严重精神疾病，是精神科常见的重性精神疾病之一[1]。迟发性运动障碍(tardive dyskinesia , TD)主要是由于长期大量服用抗精神病药后引起的一种特殊而持久的异常不自主运动综合征, 以口、唇、舌及面部不自主运动最为突出，称为“口-舌-颊三联征”，表现为吸允、舐舌、鼓腮，有时伴有躯干及四肢舞蹈样动作或手部指划样动作[2, 3]。TD一旦发生,很难逆转，且具有致残率高，预后差, 严重影响患者的社会功能的特点。 ----------------------------------------------------------------- 2 TD发生机制的研究进程 2.1 机制假说 ①多巴胺受体 （dopamine receptor，DR）超敏学说[4, 5]：目前认为，长期服用大剂量抗精神病药物，可长期阻滞突触后多巴胺受体（DR），使突出前多巴胺（DA）合成及释放反馈性增加，突触后DR对DA反应敏感性增强，产生DR超敏，处于“去神经增敏状态”，对DA变得更为敏感。此观点可以解释增加抗精神病药物剂量会暂时抑制TD的症状，而突然撤退抗精神病药物或使用DR激动剂会恶化甚至引发TD，但是不能解释在家时使用抗精神病药物几周就出现DR超敏，而在使用药物一段时间后才出现TD[6]。但近来发现该学说受到质疑，在应用DA受体激动剂并不能使TD的原有症状加重，也不能解释TD出现缓慢、停药后不能自行缓解的现象。②神经元变性假说： 此假说的观点为患者长期应用抗精神病药物能增加体内的儿茶酚胺浓度, 儿茶酚胺代谢产物自由基能破坏细胞蛋白, 细胞膜及 DNA。基底节神经变性是TD发生的病理基础。自由基参与TD病理生理多个环节。包括神经细胞胞膜的破坏，尤其是涉及基底神经元的病理改变、抗氧化酶系的失调节．和血浆脂质过氧化物诱导物浓度的增加等。大脑中儿茶酚胺神经递质的代谢为自由基的主要来源。对于精神疾患，由于镇静剂的运用阻断了儿茶酚胺神经递质受体，使DA 神经递质在突触间浓度以及代谢产物增加。而基底节儿茶酚胺以及离子浓度高，最易受损，TD的产生可能和此处神经元持久改变密切相关[7]。③GABA 功能低下学说：有学者报道在TD患者中存在部分纹状体GABA能中间神经元受损或功能障碍[8]。该学说也对迟发性运动障碍的发病机理起到了一定的支持作用，它主要认为在神经解剖环路控制运动的过程当中GABA不足，从而影响TD的发生。但在临床治疗实验中，通过提升GABA的浓度却无法获得让人满意的疗效。 尚不能确定具有GABA作用的药物在治疗TD方面的效能。人们对GABA在TD中所起的作用尚有疑问[9]。④氧化应激假说：自由基具有神经毒性，损害神经元，最终导致不同神经递质系统的退行性变。此观点认为长期服用抗精神病药物可以增加自由基的生成[10]。此假说可以解释停用药物后TD症状的不可逆。 2.2 分子遗传学研究 家系和动物实验的研究提示，遗传因素在TD的发生中起一定作用。在不同种族、年龄、性别的精神分裂症患者中，TD的发生率不完全相同；但在有精神分裂症家族史的病人中，TD的发生率具有明显的一致性，这说明遗传因素可能影响TD的发生[11]。在临床实践中，不 同个体对TD的易感性存在差异。同一种抗精神病药物，部分年轻患者可能服用数月后即可产生TD，而有些老年患者可能服用数十年也不出现TD，不同个体对同一种抗精神病药物的反应不同可能与其独特的基因图谱有关[12]。近年来，为解释TD发生的遗传学机制，诸多学者对TD候选基因进行了基因多态性研究，包括抗精神病药物代谢酶细胞色素P450基因多态性，如CYP2D6[13] 、CYP3A4[14] ； 神经递质相关的基因，如DRD2TaqA[15] 、DRD3 Ser9Gly[16]、DRD1 rs5326[17] ；5-羟色胺受体（5-hydroxy tryptamine receptor, 5-HTR）基因多态性[18]； 单胺神经递质代谢酶[19]；γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）受体基因多态性如GABRA3, GABRA4, GABRB2[20]和自由基清除酶如锰超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase, SOD）基因多态性等。 近年来，大多数学者认为遗传易感性、环境及基因与环境的相互作用在精神疾病中发挥很大的作用。TD是由于长期服用抗精神病药物所引起的一种异常不自主综合征，因其发病机制不清楚，从而给患者的治疗带来很大的困难。因为既往的假说均不能很好的解释TD的发生与发展，所以以表观遗传角度为切入点进行研究或许会有所发现。 3 药物表观遗传学研究 3.1 表观遗传与DNA甲基化 Csoka等提出药物表观遗传的假说：认为表观遗传是基因与环境相关作用的产物，是基因受环境刺激的影响而引起的持久变化，环境中的化学物质包括化学药物使这一变化更加显著。由于长期服用药物，机体可能发生一系列的变化适应，如DNA甲基化、染色质重塑、RNA沉默等，形成永久的表观遗传网络[21]。DNA甲基化作为的一种常见的遗传学修饰，通常发生于CpG二核苷酸胞嘧啶第五位碳原子上。CpG二核苷酸胞嘧啶接受S-腺苷甲硫氨酸（S-Adenosyl-L-methionine, SAM）提供的甲基，在DNA甲基转移酶（DNA methytransferase, DNMTs）催化下被共价修饰为5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine, 5-mC）。目前认为，DNA甲基化参与基因表达的调控，基因调控元件（如启动子）的CpG岛中发生甲基化修饰会在空间上阻碍转录因子复合物与DNA的结合。更主要的是，甲基化的DNA结合CpG结构域蛋白（methyl-CpG-binding domain proteins, MBDs）。随后MBDs招募染色质重塑蛋白到结合位点，使染色质发生异染色质化，从而抑制基因转录。甲基化状态的改变与基因位点突变、基因缺失及基因表达异常的发生密切相关[22, 23]。因此DNA低甲基化可以通过导致基因缺失、异位等，从而使某些相关基因的转录、翻译、蛋白质等发生异常。高甲基化可使基因转录发生沉默，导致蛋白质的表达异常，从而影响蛋白质相对应的生物学功能。该理论假说也很好地解释了TD在患者服药一段时间后出现，撤药后仍不能自然缓解或消失的这一临床现象。 3.2 精神分裂症与DNA 甲基化 有研究证据提示，DNA甲基化在精神障碍患者的GABA能神经元失衡中起重要作用。在精神分裂症患者中，reelin基因的表达与其启动子的甲基化状态相关，甲基化程度高使基因的表达水平降低。精神分裂症的小鼠动物模型试验研究表明，L-甲硫氨酸通过介导RELN基因启动子的甲基化而降低RELN基因的mRNA表达水平，从而加重精神分裂症的症状，如小鼠自发活动增加、刻板行为等。一项全基因组的表观遗传研究显示，在精神分裂症中谷氨酸受体基因、谷氨酸转运体基因和一种调节GABA受体产生的蛋白基因(MARLIN-1)的CpG岛都存在DNA甲基化异常[24]。 Petronis等发现精神分裂症发病差异的同卵双生子的DRD2启动子区甲基化存在差异[25]。 Philibert等研究表明5-HT启动子区CpG岛甲基化与mRNA转录相关联，5-HT的甲基化是5-HT功能的重要调节因子，而且5-HT甲基化程度与5-HTTLPR基因型相关联[26]。Polesskaya等的研究发现，在HTR2A两个基因多态性的位点上存在着CPG岛甲基化位点，其中一个为HTR2A 102T/C，另一个为HTR2A-1438A/G的基因启动子。HTR2A C102等位基因的甲基化程度与甲基转移酶1表达水平相关，而且该启动子的甲基化与HTR2A的表达水平相关[27]。 综上所述，不断研究的证据显示表观遗传学因素可能在精神分裂症发病作用机制中起一定作用。而DNA甲基化作为一种表观遗传机制，可能与神经精神疾病和抗精神病药物作用相关的异常表达调控相关。而由于TD是由于长期服用抗精神病药物引起的，由此推测，TD也可能与表观遗传中的DNA甲基化相关[28]。由于有关精神疾病的表观遗传学研究刚刚起步，通过系统文献检索，关于TD与DNA甲基化关联的报道研究还很少。通过研究DNA甲基化在TD中所产生的作用，为预测TD的发生及临床治疗和预防提供理论依据。 |
