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【摘要】 目的 探讨乳腺钼靶摄影中乳腺癌阳性表现与相关肿瘤标记物表达的相关性。方法 回顾性分析我院2013.08～2018.03间行乳腺钼靶检查并可见阳性征象的患者30例，根据其影像学表现分为簇状钙化组、肿块组以及簇状钙化+肿块组，分析影像学表现和组织学来源以及免疫组化结果中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）的关系。结果 影像学表现为单纯簇状钙化者10例（33.3%），单纯肿块者7例（23.3%），肿块+簇状钙化者13例（43.3%）。ER、PR、HER-2的阳性率分别为70.0%（21/30）、60.0%（18/30）和56.7%(17/30)。来源于导管上皮的乳腺癌钙化率明显高于非导管上皮肿瘤（P＜0.05）。ER、PR与乳腺癌形态无显著相关性（P均＞0.05），而钙化+肿块组患者HER-2表达明显高于其他两组（P＜0.05），并且肿块边缘毛刺征象和HER-2的表达成负相关（r=-0.265,P＜0.05）。结论 簇状钙化和乳腺癌组织学来源密切相关，HER-2和乳腺癌影像学表现有着显著相关性，为从影像学角度评价乳腺癌治疗和预后提供一定的参考价值。 【关键词】乳腺癌；钼靶摄影；病理特征；ER；PR;HER-2 Correlation analysis of breast cancer imaging in mammography and biological markers expression [Abstract] Objective To explore the correlation of breast cancer positive performance in mammography and the expression of related tumor markers. Methods Retrospective analysis was performed on 30 patients with positive signs of mammography in our hospital from Aug. 2013 to Mar.2018. The patients were divided into calcification group, mass group, and calcification combined mass group according to their imaging findings. The relationship of imaging features and histological sources and estrogen receptor ( ER), progesterone receptor ( PR ) and human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) in the results of immunohistochemistry were analyzed. Results The imaging findings were simple cluster calcifications in 10 cases (33.3%), simple masses in 7 cases (23.3%), and tumor mass with cluster calcification in 13 cases (43.3%). The positive rates of ER, PR and HER-2 were 70.0% (21/30), 60.0% (18/30) and 56.7% (17/30), respectively. The cluster calcification rate of breast cancer derived from ductal epithelium was significantly higher than that of non-ductal epithelial tumors (P<0.05).The expression of HER-2 in the tumor mass with cluster calcification group was significantly higher than that in the other two groups (P<0.05), and the peripheral burr sign of the tumor was negatively correlated with Her-2 expression (r= -0.265, P<0.05). Conclusion Cluster calcification is closely related to the histological origin of breast cancer. HER-2 has a significant correlation with the imaging finding of breast cancer. This provides a reference value for evaluating the treatment and prognosis of breast cancer from the perspective of imaging. 【Key words】Breast cancer; Mammography; Pathologic feature；Estrogen receptor ; Progesterone receptor; Human epidermal growth factor receptor 2 乳腺癌的发病率逐年上升，当前已成为全球妇女发病率占第一位的恶性肿瘤[1]。影像学检查尤其是乳腺钼靶检查因其对钙化的高敏感性已逐渐成为早期发现乳腺癌和诊断乳腺癌较为简单的诊断方法[2-3]。近年来，随着内分泌治疗的进一步完善以及分子靶向药物在临床的进一步推广应用，乳腺癌相关肿瘤标记物对临床用药的指导以及预后评估成为研究的热点。本研究通过回顾性分析乳腺癌特征性影像学表现和相关肿瘤标记物ER、PR、HER-2的关系，旨在探讨乳腺癌形态学的表现和肿瘤标记物是否具有相关性，以期对患者病情作出初步评估，对未能手术取得病理结果的患者或者术前行新辅助化疗的患者经验用药提供一定的指导作用，现报道如下： 1 资料与方法 1.1 一般资料 全部30患者均来自我院普外科行手术治疗的患者，均为女性，年龄35～83岁，平均年龄58.48±11.77岁；其中浸润性导管癌17例；浸润性腺癌6例；粘液腺癌1例；导管内癌4例；浸润性小叶癌1例；佩吉特病1例。 1.2选择与排除标准 入组标准：1）所有患者均有乳腺钼靶阳性表现（本研究主要选择钙化和肿块征象）；2）所有患者的影像学资料均为术前资料;3)所有患者均行手术治疗并取得明确的免疫组化资料。排除标准：1）伴有其他器官恶性肿瘤可能影响肿瘤标记物准确性的患者；2）有乳房手术史患者；3）病理学资料不明确或不完善者。 1.3 摄片方法 采用北京海恩康HAWK-2M钼靶专用乳腺摄影机及专用图像后处理软件，焦点0.3，所有患者均由固定的两位取得乳腺钼靶检查的高年资女性及时完成摄片，摄影前根据患者年龄、乳腺触诊密实程度以及乳腺大小等差异进行初步评估乳房形态，摄片条件在28～36kv，38～63mAs间选择。常规行内外侧斜位（MLO：medial lateral oblique）及双侧头尾位（CC：cranio-caudal）检查，对于部分常规CC和MLO位置未能显示清楚的患者加拍局部加压放大摄影和（或）乳腺侧位片。摄影图像在PACS工作站进行观察分析。 1.4 病理资料评价 采用调取患者原始组织病理学资料的方法，将患者病理学资料包括病理类型、免疫组化中ER、PR、HER-2使用双录入纠错方式登记入excel表格。其中ER和 PR均以细胞核内棕黄色着色细胞≥10%为阳性。HER-2根据美国食物和药物管理局（FDA）推荐的Hercept Test染色强度分级分为0～3+级，其中2+ ～3+ 认为阳性，而0～1+则认为阴性。 1.5 图像评估方法 我科成立一个乳腺病例评估小组（由一名主任医师、一名主治医师和一名参与乳腺钼靶摄影的主管技师组成），采用盲法进行阅片，将不同X线征象进行分类，最后将收集的组织病理学资料进行相关性进行对比分析。 1.6 统计学分析 使用SPSS18.0软件包，计量数据以（  ±s）表达，计数资料采用率（%）表达，组间比较采用χ2检验和Fisher精确概率法进行统计分析，等级资料的相关性分析使用Spearman秩相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义,多重比较采用Bonfferni法校正P值。2 结果 2.1 一般结果 本研究中钼靶摄影癌直接X线征象主要分为单纯钙化（10例）、单纯肿块（7例）以及钙化+肿块（13例）三种形态（见图1.2.3）。肿瘤标记物中选择和内分泌治疗及靶向治疗最为密切的三个生物因子（ER、PR、HER-2）进行观察，其中ER阳性率为70.0%(21/30)；PR阳性率为60.0(18/30)；HER-2阳性率为56.7%(17/30)。 图1. 女性,59岁,钼靶摄影显示左乳 图2. 女性，41岁，钼靶摄影示右乳 图3.女性,53岁,钼靶摄影示右乳椭圆形肿块, 多发簇状钙化点（←），病理结果示 椭圆形肿块（←），病理结果示粘液腺癌 其内可见簇状钙化（→）,病理结果示浸润性 乳腺浸润性导管癌（非特殊型）2级 导管癌3级 2.2 钙化与病理类型的关系 根据乳腺钼靶摄影图像上是否出现明确钙化（无论是否出现肿块）进行分组，分为钙化组和非钙化两组，根据肿瘤是否来源于导管成分将病理结果分为来源于导管上皮的肿瘤21例（浸润性导管癌和浸润性导管内癌）和非导管上皮肿瘤9例(浸润性小叶癌、佩吉特病、浸润性腺癌、粘液腺癌)，比较分析肿瘤钙化率和肿瘤的组织学来源相关性，见表1. 表1.乳腺癌钼靶摄影钙化和组织学来源的相关性 n（%）
2.3 钼靶摄影形态和肿瘤免疫组化标记物的关系 根据乳腺钼靶摄影中病灶的形态学将30例患者分为单纯钙化、单纯肿块以及钙化+肿块三组，比较各组间ER、PR及HER-2阳性率的区别，见表2. 表2.乳腺癌钼靶摄影形态学和ER、PR、HER-2的相关性 n（%）
2.4 肿块形态和肿瘤标记物的关系 根据乳腺钼靶摄影图像上肿块边缘是否出现明确毛刺征象（无论是否出现钙化）进行分组，分为毛刺组和非毛刺两组，比较两组图像中ER、PR、HER-2的关系，见表3.显示ER、PR阳性率组间差异均无统计学意义（P＞0.05），而HER-2组间差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步选择患者免疫组化中具体的HER-2分级（0～3+级）肿块周围毛刺征进一步行Spearman秩相关分析，显示肿块边缘毛刺征象和HER-2的表达呈负相关（r=-0.265，P=0.032）。 表3.钼靶摄影乳腺肿块边缘毛刺征象和ER、PR、HER-2的关系 n(%)
3 讨论 簇状钙化是乳腺癌较为特征性的表现之一，在美国放射学会（American college of radiology, ACR）颁布的BI-RADS中，钙化是唯一能够明确进行良恶性分型的征象[4]。目前普遍认为微钙化是乳腺癌影像学诊断中最为常见最有意义的征象之一，约半数的乳腺癌患者微钙化是其唯一的X线征象或重要的伴随征象[5-6]。数字化乳腺钼靶摄影对乳腺钙化有着极高的敏感性，可以显示＜0.1㎝的微小钙化灶，对乳腺癌微小钙化灶显示率达95%，可以认为是目前乳腺癌早发现、早诊断的最为有效和可靠的检查手段。肿块是乳腺癌另外一种特征性征象，根据BI-RADS诊断标准，通过对乳腺钼靶摄影中肿块的位置、大小、密度、边缘以及与邻近腺体的关系通常能提出较为准确的诊断，约70%的乳腺癌在钼靶摄影图像中能够清晰地显示肿块[7]。本研究中选择钙化和肿块作为乳腺钼靶摄影中最为直接的特征性影像学表现进行分析，得出乳腺癌患者中影像学表现为单纯簇状钙化者位33.3%，单纯肿块者23.3%，而表现为肿块+簇状钙化者为43.3%，提示虽然钙化、肿块以及钙化+肿块作为乳腺癌最为特征性的征象，但不能作为乳腺癌的排除标准，在书写影像诊断报告时应该结合患者相关的临床表现以及乳腺钼靶摄影中其他的影像学表现进行综合判断，才能更好地得出乳腺癌早期检出率。 现有理论认为，乳腺癌肿块内以及肿块周围的钙化可能有两种形成机理，一种是肿瘤局部区域内营养不良，坏死及坏死区域内细胞溶解，磷酸钙沉积导致的；另一种则是细胞活跃自身分泌钙化论，该理论认为肿瘤细胞异常活跃从而导致异常代谢分泌钙质，达到一定饱和状态时引起钙质沉积[8]。对于导管原位癌来说，其缺乏典型的临床症状，往往是影像学初步诊断最终由病理学确诊，而其影像学表现绝大多数表现为乳腺微小钙化[9]。本研究中得出，70.0%乳腺癌患者是来源于导管上皮的肿瘤，而来源于导管上皮的肿瘤其钙化出现率也明显高于来源于非导管上皮组织的肿瘤（P=0.014）。吕坤等[10]认为，沿导管分布的分枝状、短杆状钙化是乳腺癌较为特征的影像学表现。方燕燕等[11]同样认为，泥沙样、针尖样以及沿导管分布的钙化乳腺癌可能性较大。 根据乳腺癌不同的分子类型将其分类，不同亚型乳腺癌的生物学行为、治疗反应性以及预后也不尽相同[12]。当前对乳腺癌内分泌治疗以及分子生物学研究的热点之一就是激素受体（ER和PR），ER和PR的阳性预示着该肿瘤分化程度较高、恶性度较低，对内分泌治疗有效，预后较好[13]。Karamouzis等[14]研究表明，激素受体阳性者占全部乳腺癌患者的60%-70%。本研究中ER阳性率为70.0%，PR阳性率为60.0%。目前关于激素受体和乳腺癌钙化间关系尚有一定分歧，Jiang等[15]认为，伴有恶性钙化的乳腺癌，其恶性程度应该更高，故其相应的激素受体阳性率应该较低。但Gajdos等[16]认为没有特别的乳腺钼靶摄影特征性X线征象和ER、PR状态相关的。本研究中，ER、PR在单纯钙化、单纯肿块以及肿块+钙化组中差异是无统计学意义的（P均＞0.05），可见通过本研究我们尚未发现激素受体和特征性钼靶摄影征象之间的相关性。 HER-2是一种在人类上皮组织中较为常见的酪氨酸激酶，在细胞信号传导中有着重要的作用，但其在正常乳腺组织中表达较低，在乳腺癌中高表达约20%-40%[17]。HER-2过高表达提示其恶性程度高，预后差，容易复发并且对激素治疗反应不良等特点[18-19]。本研究中HER-2阳性率为56.7%，分析其原因可能是研究病例中乳腺癌绝大多数是浸润性乳腺癌有关，同时组间比较显示肿块+钙化组患者HER-2阳性率明显高于其他两组患者（P均＜0.0167）,进一步说明HER-2阳性率和乳腺癌恶性程度均有相关性。目前理论认为毛刺征是乳腺癌肿块特征性征象之一，反映了肿瘤向邻近组织浸润的程度，与肿瘤的恶性程度有关，毛刺征提示肿瘤侵袭性更低，激素受体阳性率更高，预后较好[20]。本研究中，我们发现毛刺组HER-2阳性率明显低于非毛刺组（P=0.005），进一步研究发现毛刺征象和HER-2表达程度成负相关（r=-0.265，P=0.032），进一步验证HER-2和乳腺癌恶性度有关，并且和肿块的形态学有着密切联系。 综上所述，乳腺癌的形态学表现和ER、PR以及HER-2的表达密切相关，通过乳腺钼靶摄影中诸如钙化、肿块的形态学分析我们不但能够早期有效地检出乳腺癌，同时能够对乳腺癌的分子生物学表现有着初步的预估，对指导临床从影像学的角度评价乳腺癌的治疗和预后有一定的参考价值。 参考文献 [2] 胡少波，王海霞.乳腺肿瘤Ｘ线摄影临床价值分析[J].医学影像学杂志,2015,25(4):717-719. [3] 章拔俊，李义美，李林.钼靶Ｘ线及高频超声诊断触诊阴性乳腺病灶的比较分析[J].安徽医药, 2014, 18(5):885-887. [4] Mansour SM, Adel L. Characterization and guided-procedures of breast suspicious microcalcification:Can MicroPure ultrasound do it? [J].The Egyptian Journal of Radiology Nuclear Medicine,2012,43(3):499-505. [5] 夏邑芳，张琳，刘伟.钼靶检出的微钙化对于乳腺癌诊断的意义[J].中国辐射卫生，2017,26（5）：612-615. [6] 隋旭蕾，唐小锋.数字化乳腺摄影评价无肿块型乳腺癌微钙化的研究进展[J].医学影像学杂志，2018,28（1）:148-150. [7] 洪常华，赵立新，宋鑫，等.全数字化乳腺钼靶X线摄影在早期乳腺癌诊断中的应用价值[J].中国老年学杂志，2015,35（2）：954-955. [8] 曹洁莹，熊力，冷桂香，等.X线钼靶摄影乳腺癌钙化与ER、PR及c-erbB-2表达的相关性研究[J].赣南医学院学报，2017,37（2）：268-272. [9]郝丽，李爱东，张健.乳腺导管原位癌的诊治和分子学预后的研究进展[J].医学研究杂志，2016,45（8）：11-13. |
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